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MEDECINE NUCLEAIRE - L'imagerie translationnelle

Mis à jour le 13/08/2010 par SFR

(1) Bertrand LEPAGE, (2) Didier QUENTON
(1) CHUV Lausanne (Hôpitaux Universitaires de Genève), (2) CHU Nancy

Au RSNA 2003, plus que jamais, la médecine nucléaire est apparue comme une modalité d'imagerie translationnelle à tous les sens du terme :

- au sens abstrait, car la médecine nucléaire est une discipline très concernée par le concept récent de recherche translationnelle qui s'efforce de favoriser l'interdisciplinarité entre les fondamentalistes et les cliniciens afin d'accélérer le transfert des découvertes scientifiques aux applications cliniques. Le développement de l'imagerie moléculaire, basé en particulier sur les outils de médecine nucléaire, s'organise en ce sens avec des systèmes précliniques et des systèmes cliniques ;

- au sens concret, car les modalités de médecine nucléaire, tépographie ou scintigraphie, sont de plus en plus associées à une modalité d'imagerie radiologique, type scanographie avec l'avènement des machines TEP-TDM et l'apparition des machines SPECT-TDM : le patient est donc transféré à l'intérieur de cette combinaison de systèmes d'imagerie.

A - LES GRANDES TENDANCES

I - RECHERCHE TRANSLATIONNELLE
La recherche translationnelle est une nouvelle façon d'aborder la recherche dans le but d'accélérer le transfert des découvertes fondamentales vers les applications cliniques.
Par exemple, aux Etats-Unis, le National Institute of Health, dirigé depuis un an par un radiologue, Elias Zerhouni, s'est réorganisé afin de faciliter les interactions et les synergies entre chercheurs de disciplines différentes pour s'inscrire dans ce concept relativement nouveau et holistique de recherche translationnelle (cf http://nihroadmap.nih.gov). En particulier, on peut noter au sein du NIH, la récente création du National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB), afin de faciliter les recherches permettant d'aboutir à une médecine individualisée, grâce à l'observation microscopique des effets des pathologies et de leur traitement. En particulier, le NIBIB ambitionne le développement des bibliothèques de molécules et de l'imagerie moléculaire. Le but est de cibler les molécules qui ont une affinité naturelle pour des cibles spécifiques, telles des protéines ou des molécules spécifiques d'une pathologie. Cela permettra ensuite de développer soit de nouveaux traitements soit des sondes permettant d'imager ces nouveaux traitements et de déterminer leur distribution spatiale, leur comportement dans le temps et leur profil toxicologique.
Cette logique de recherche translationnelle se répand au-delà des Etats Unis, notamment au Canada, en Suisse et dans l'Union Européenne. Elle tend à promouvoir des organisations globales de réseaux de connaissances et de les relier entre elles afin de découvrir de nouvelles thérapies.
L'imagerie moléculaire, discipline située à la convergence de la biologie, la chimie, la médecine, la pharmacologie, la physique médicale, la biomathématique et la bioinformatique, est un champ d'action privilégié de recherche translationnelle. Les radiologues du futur devront donc trouver leur place dans cette médecine moléculaire.

II - IMAGERIE MOLECULAIRE
L'imagerie moléculaire, visant à comprendre et analyser le comportement des molécules in-vivo et non plus in-vitro, est un domaine immensément prometteur. En effet, toutes les pathologies et tous les traitements agissent au niveau moléculaire : pouvoir imager ces processus microscopiques, les caractériser et les quantifier au sein même de l'être vivant, permettrait une précocité sans précédent dans l'établissement des diagnostics et le suivi individualisé des traitements.
L'imagerie moléculaire suppose que la molécule à étudier, endogène ou exogène, soit marquée par une substance détectable de façon non invasive : fluorescente pour l'imagerie optique ou radioactive pour la médecine nucléaire. L'imagerie moléculaire a donc ses racines dans la médecine nucléaire.
L'imagerie moléculaire inclut l'imagerie préclinique qui a pour but la compréhension des processus biologiques ou le développement de nouveaux traitements, sur petits animaux. Ces dispositifs d'imagerie pour petits animaux nécessitent des systèmes miniaturisés, moins onéreux que chez l'homme, mais qui doivent néanmoins être adaptés, en résolution notamment, à la petite taille des sujets étudiés. Les résolutions spatiales atteintes aujourd'hui sont de l'ordre de 1 à 2 mm en microPET , proche de la limite de la méthode de détection utilisée. La résolution spatiale obtenue en microSPECT peut être meilleure, jusqu'à 0.5 mm. Les grands centres de recherche investissent dans des micro-imageurs (micro TEP, microCT, microSPECT, imageur optique) pour souris, qui figurent désormais au catalogue des grandes sociétés d'imagerie. A noter qu'il n'est pas prévu d'instrument type TEP-TDM pour petits animaux car il est plus simple de passer le lit support animal du micro-CT au micro-TEP pour faire de la fusion d'image.
L'industrie pharmaceutique est aussi très concernée par ces techniques susceptibles d'accélérer le développement de nouveaux médicaments, en diminuant le recours aux animaux transgéniques.

Les enjeux sont particulièrement importants, notamment pour les pôles dédiés aux pathologies les plus fréquentes dans le monde occidental : oncologie, cardiologie, neurologie, qui sont également les axes médicaux les mieux financés.
Les perspectives en imagerie moléculaire passeront dans un premier temps par l'aptitude de nos futures machines à mieux quantifier et localiser, et par la mise au point de nouveaux marqueurs de phénomènes impliqués dans le processus tumoral et notamment, outre le métabolisme avec le FDG, les phénomènes suivants :

- l'apoptose ou mort programmée des cellules : c'est un processus fondamental pour l'homéostase normale des tissus qui joue un rôle important dans de nombreuses pathologies incluant le cancer. Elle diffère de la nécrose, où la destruction brutale de la cellule est provoquée par des conditions anormales ou par un agent toxique. Dans certains cancers, l'accumulation des cellules à l'origine de la tumeur serait due en partie à une apoptose insuffisante et pas seulement à une production cellulaire accrue. Certains traitements anticancéreux favorisent l'apoptose et éliminent ainsi des cellules en excès.
- l'angiogenèse : c'est la néoformation de vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. L'angiogenèse intervient dans divers processus pathologiques en particulier dans la croissance des tumeurs et l'expansion métastatique. Couper l'irrigation sanguine (thérapeutique dite anti-angiogénique) des tumeurs semble une stratégie anticancéreuse prometteuse.
- la prolifération cellulaire : Les cancers apparaissent comme un désordre de la prolifération de cellules qui se reproduisent de façon excessive et provoquent l'apparition d'une tumeur. Une cinétique rapide de prolifération tumorale limite la radiocurabilité de la tumeur dans un schéma de radiothérapie conventionnel et inciterait à des irradiations accélérées ;
- l'hypoxie : l'oxygène est un radiosensibilisateur puissant c'est à dire qu'il augmente les effets de l'irradiation et, a contrario, l'insuffisance d'oxygénation (hypoxie) des cellules cancéreuses limite la radiocurabilité tumorale.

    L'imagerie moléculaire, capable de caractériser ces différents phénomènes, permettra donc d'adapter les chimiothérapies et les radiothérapies. En particulier, la radiothérapie du futur sera marquée par des traitements reposant sur des bases radiobiologiques de plus en plus solides. Elle tiendra compte des cinétiques de prolifération rapide, des radiorésistances tumorales et de l'hypoxie tumorale. A plus long terme, l'imagerie moléculaire permettra aussi d'évaluer les thérapies géniques.
    La stratégie des grands constructeurs d'imagerie consiste à s'inscrire dans la filière oncologique sur une plage la plus large possible pouvant aller de la production de molécules à la radiothérapie en passant par l'imagerie préclinique. Par exemple, General Electric est en passe d'acquérir Amersham, Philips a constitué une unité d'imagerie moléculaire, Siemens Medical Solutions France rassemble ses divisions médecine nucléaire et radiothérapie.
        B - LES INSTRUMENTS

        I - TEP-TDM

        1 - Le marché
        L'année 2003 a été marquée par l'avènement des TEP-TDM, qui sont désormais présents en tant que gamme complète et non plus en tant que produit isolé. En effet, chez les 3 constructeurs concernés, General Electric, Siemens, Philips, ils peuvent être associés à différents types de scanners multibarrettes. Les constructeurs reproduisent ainsi au TEP-TDM la surenchère du nombre de coupes, bien que l'intérêt des scanners 16 barrettes sur une caméra TEP ne soit pas encore évident, hormis pour un site purement spécialisé en cardiologie. Cette politique ne peut se concevoir à long terme que si elle s'accompagne d'un développement des applications cliniques et d'une diminution des prix à performances égales.

        Le marché des TEP a augmenté de plus de 35% en 2003, témoignage de la confiance des hôpitaux dans l'extension des indications de cette technique. Il représente un chiffre de l'ordre de 650 millions de dollars. Sur les 18 derniers mois, les TEP-TDM représentaient 70% des machines TEP vendues et les observateurs prédisent une augmentation à quasiment 100% de machines hybrides pour 2004 et plus aucun TEP seul, machine désormais réservée à des marchés secondaires. Le marché s'oriente donc résolument vers les TEP-TDM, ceci en dépit des difficultés de codage de ces examens hybrides, de la formation médicale, des partages de territoires entre radiologues et nucléaristes et des progrès des logiciels de fusion d'images. De même, les gamma-caméras à détection de coïncidence sont moins vendues, sauf éventuellement comme machine polyvalente permettant de seconder le TEP en cas de panne. A noter que si la TEP est née de la neurologie et de la cardiologie, aujourd'hui, l'oncologie représente la majorité des indications.

        Cet engouement pour les TEP-TDM est validé médicalement par la supériorité du TEP-TDM dans la correction d'atténuation et surtout pour le diagnostic, le staging, le restaging et la localisation des lésions tumorales. En particulier, l'apport du TDM est important dans le monitoring thérapeutique. En effet, en cours de traitement, la tumeur donne lieu à une masse résiduelle due à la fibrose dont la régression anatomique prend du temps, et éventuellement à d'autres problèmes supplémentaires induits par la thérapie. Le TEP/TDM permet de visualiser si la masse visible au scanner est encore active. Le TEP-TDM permet en plus une localisation précise des lésions situées à la frontière d'organes, une discrimination entre la tumeur et l'inflammation et une localisation des métastases éloignées. A ce jour, aux Etats Unis, la seule indication de monitoring thérapeutique par TEP acceptée en remboursement est le cancer du sein. Cette validation clinique des TEP-TDM a été considérée comme le 2ème événement majeur en radiologie en 2003 par le site Auntminnie, après l'impact d'Internet sur la radiologie, et les examens TEP-TDM comme la « hottest » procédure clinique. Selon plusieurs spécialistes, et compte tenu des futures molécules envisagées, les indications vont continuer à se développer.

        A noter que le monitoring demande des examens reproductibles, donc la notion de contrôle qualité est importante dans ce domaine.
        Dans l'éventualité où le scanner acquis lors de l'examen TEP-TDM serait utilisé comme image de référence pour le repérage en radiothérapie, l'utilisation de plateaux plats et systèmes de contention identiques est à préconiser. L'image devra aussi être compatible Dicom RT.

        2 - Les détecteurs
        L'élément essentiel d'une caméra TEP est son détecteur qui a pour mission de capter les 2 photons gamma émis simultanément à 180° lors de l'interaction positon-matière et de les convertir en photons lumineux détectables par des photomultiplicateurs qui les transforment en signaux électriques. Le débat sur les types de cristaux (BGO, GSO ou LSO) qui équipent les TEP ou les TEP/TDM est toujours d'actualité. Nous abordons ci-dessous les principaux éléments :

        - l'iodure de sodium dopé au thallium, NaI(Tl) est le matériau de détection utilisé sur les gamma-caméras et également dans certains systèmes de détection de photons gamma en coïncidence. Cependant, il n'est pas très bien adapté à cette application du fait de son temps mort élevé et de son faible pouvoir d'arrêt qui implique une épaisseur importante de ce cristal ;
        - Le BGO ou Germanate de Bismuth (Bi4Ge3O12) est un matériau scintillateur de haute densité et d'excellent pouvoir d'absorption des rayons gamma, permettant une grande sensibilité. Cependant, il présente un temps mort élevé (300 nanosecondes) qui limite le taux de comptage, un rendement lumineux de l'ordre de 15% de celui du NaI et une résolution en énergie système comprise entre 17 et 22%. On peut travailler en mode 2D par interposition de septa en tungstène qui réduisent les diffusés obliques. Le BGO est le cristal qui fut longtemps utilisé par tous les constructeurs de PET. Aujourd'hui, c'est principalement GEMS qui utilise ce matériau acheté aux Etats-Unis à Saint-Gobain Crystals & Detectors ;
        - Le GSO ou Orthosilicate de Gadolinium (Gd2SiO5 dopé au Cérium) est un cristal scintillateur récent plus rapide (60 ns) et mieux résolu en énergie que le BGO, mais a pouvoir d'arrêt inférieur. Il est fabriqué par Hitachi Chemical pour Philips, selon une méthode brevetée de croissance dans des fours ;
        - Le LSO ou Orthosilicate de Luthétium (Lu2SiO5 dopé au Cérium) a été retenu par Siemens qui s'approvisionne chez CTI. Cette société a choisi définitivement le LSO comme matériau de détection par rapport au BGO pour son meilleur pouvoir d'absorption et son court temps de relaxation (30 ns) permettant une fenêtre courte de détection de coïncidence (4,5 ns) et une meilleure résolution volumique. Son procédé de fabrication est plus complexe mais est maintenant maîtrisé et breveté. Il y a 5 ans, CTI possédait 90 fours pour la fabrication du BGO et 6 pour le LSO. Aujourd'hui la proportion s'est inversée.
          Rappelons que tout choix de cristal nécessite des compromis car aucun n'est le meilleur sur toutes les caractéristiques. Il faut donc prendre en considération les performances de l'ensemble de la chaîne de détection, ce que l'on peut appréhender via la courbe NEC (Noise Equivalent Count). Cette courbe donne le taux de comptage [NEC = (vraies impulsions)2 / (vraies + diffusé + aléatoire)] de l'équipement en fonction de la dose injectée (en microcuries par ml) et ceci à l'aide d'un protocole standardisé par la norme ACR-NEMA. Ainsi, les comparaisons pourront se faire sur la base de données tangibles, à considérer dans la plage utile en clinique soit entre 5 et 15 mCi (185 à 740 MBq).

          Les recherches sur les détecteurs sont actuellement dynamisées par l'imagerie préclinique, où les petites surfaces nécessaires facilitent la fabrication des cristaux. Un des axes de recherche est la mise au point d'un capteur «dual-isotope imaging » permettant de détecter à la fois les traceurs PET et les traceurs SPECT.
          Les photomultiplicateurs pourraient aussi un jour être remplacés par des photodiode à avalanche, plus compactes.

          3 - Les développements
          Les axes de développement des TEP-TDM portent actuellement surtout sur la synchronisation cardiaque et respiratoire avec, selon les constructeurs, des solutions matérielles et/ou logicielles basées soit sur un capteur de mouvement thoracique soit sur une modélisation des mouvements respiratoires. En effet, si l'image scanner peut être acquise en quelques secondes, le temps d'une apnée, il n'en est pas de même pour l'image fonctionnelle qui nécessite un temps plus long pour obtenir une statistique de comptage suffisante pour reconstituer une image. L'image est donc dégradée par le mouvement thoracique.

          Le but est de réaliser des acquisitions TDM et des acquisitions TEP synchronisées aux mouvements. A plus long terme, le traitement de radiothérapie pourrait aussi être synchronisé aux mouvements respiratoires.

          D'autre part, les durées d'examen ayant déjà bien diminué, environ 20 minutes par patient, les efforts en productivité portent davantage sur l'amélioration du temps de reconstruction, de traitement et d'interprétation des images que sur l'acquisition.
          Les constructeurs travaillent sur des algorithmes de reconstruction itératifs plus élaborés que les standards FBP (Filtered BackProjection ou rétroprojection filtrée), MLEM (Maximal Likehood Expectation Maximization) et OSEM (Ordered Subset Expectation Maximization). Par exemple, Philips propose un algorithme de reconstruction original, RAMLA 3D, certes plus lent, mais qui améliore notablement la qualité de l'image. Des post-filtrations peuvent également être ajoutées. Dans ces nouveaux algorithmes, les progrès viennent de la qualité de la modélisation des facteurs de dégradation de la résolution, notamment en fonction de la profondeur.
          Les applicatifs, comme la fusion avec l'IRM, les outils tridimensionnels font aussi l'objet de développements.

          4 - Futurs isotopes
          La plupart des isotopes émetteurs de positons, sont produits par cyclotrons accélérateurs de particules (voir General Electric, CTI, IBA et Ebco Technologies), en bombardant des cibles libérant alors les isotopes. Ces isotopes sont alors attachés à des molécules de signification biologique par un module de synthèse.
          Nous rappelons ci-dessous les principaux isotopes utilisables actuellement et évoquons certains qui font l'objet de développements :
          Les isotopes à base de F-18 sont les plus utilisés du fait de leur longue durée de vie (110 min) qui ne nécessite pas d'être à proximité immédiate d'un cyclotron. Plusieurs molécules peuvent être synthétisées avec le F-18, la plus connue et la plus utilisée étant le Fluoro2-Deoxy10-Glucose (FDG), marqueur du métabolisme. Plusieurs travaux portent également sur la F-dopa, pour la neurologie, la Fluoro-L-Thymidine (FLT) marqueur de la prolifération cellulaire car représentatif de la synthèse de l'ADN, la Na-18F pour l'os, la fluoroethylspiperone pour la neurologie, la fluorouracil pour les effets des chimiothérapies.

          Les marqueurs basés sur le C-11, de durée de vie 20.3 min, peuvent être la choline, utilisée notamment pour le cancer de la prostate, l'acétate, la carfentanil…
          A partir de N-13, durée de vie 10 minutes, on peut synthétiser le 13NH3, utilisé notamment pour le débit sanguin et la cardiologie.
          L'oxygène 15 a une durée de vie très courte, nécessitant une infrastructure et une logistique très particulière. Il est utilisé pour l'évaluation du débit sanguin cérébral et la neurologie.

          Plusieurs équipes utilisent également le Rubidium pour la cardiologie, Cet isotope a une durée de vie très courte (75 secondes) mais présente l'avantage d'être un produit de générateur et non de cyclotron, de même que le gallium 68.
          Enfin, on cite également l'iode 124 (durée de vie 4,2 jours), pour la thyroïde, le cuivre 64 (durée de vie 12,7 heures), le brome 76 comme isotopes émetteurs de positons pouvant avoir des applications médicales.

          5 - GAMMA-CAMERAS
          Le marché des gamma-caméras reste relativement stable et n'a pas fait l'objet de développements majeurs de la part des constructeurs. Le marché global des gamma-caméras n'est pas affecté par le développement des TEP notamment grâce au développement du suivi des chimiothérapies. Il subsiste un marché potentiel pour les gamma-caméras polyvalentes à cristaux épais pour seconder des caméras TEP.
          La place de la médecine nucléaire parmi les autres modalités d'imagerie ne semble donc pas être réduite, hormis peut être les examens au gallium menacés par les progrès de l'échocardiographie. Rappelons aussi que la scintigraphie reste un examen relativement économique et accessible par rapport à l'IRM.

          Les axes de développement en gamma-caméra pourraient porter sur une extension de la correction d'atténuation par rayons X, pouvant aboutir à de nouveaux designs de statifs s'accommodant mieux de cette association de modalités.

          A plus long terme, des détecteurs plats à semi-conducteurs permettraient d'alléger les détecteurs et donc les statifs. Par exemple, le CZT (CdZnTe) est un matériau déjà utilisé, sur des produits non diffusés en Europe, pour des petits champs par la société Digirad sur une gamma-caméra cardiologique et par la société Gamma-Medica pour un capteur thyroïdien et mammaire. Il est doté d'une bonne résolution spatiale et énergétique mais pose cependant des problèmes de fabrication ne permettant pas des grandes surfaces ni des applications sur toute la gamme d'énergie. Son coût de revient est également élevé. D'autres applications du CZT toucheront probablement les systèmes d'imagerie préclinique sur petits animaux.
          Aucun développement ne semble porter sur les caméras 3 têtes.

          Parmi les isotopes utilisables, on peut noter des travaux de recherche prometteurs comme ceux portant sur le technetium-99m-EC- desoxyglucose, brevet de la société Cell>Point (www.cellepointweb.com) : cet analogue du glucose, visible en SPECT sur gamma-caméra pourrait permettre des procédures moins coûteuses que le FDG du TEP, pour diagnostiquer l'hyperactivité cellulaire dans les cellules cancéreuses. Cell>Point a noué une collaboration avec Philips sur cet et travaille sur d'autres combinaisons avec le 99mTc pour obtenir des marqueurs scintigraphiques de l'apoptose, de l'hypoxie cellulaire et de l'évaluation des maladies cardiaques.


          C - L'OFFRE INDUSTRIELLE

          ANZAI MEDICAL www.anzai-medical.com

          Cette compagnie japonaise, non présente au RSNA 2003, propose une gamma-caméra miniature eZ-SCOPE, agréé FDA, avec un détecteur solide CZT (CdZnTe) composé de 256 cristaux de 2 x 2 mm, pour un champ de vue de 3.2 x 3.2 cm, ressemblant extérieurement à une grosse sonde d'échographie, destinée notamment aux applications per-opératoires. Cette société présente également du matériel de gating respiratoire.


          CTI MOLECULAR IMAGING INC. www.ctimi.com
          CTI, qui est entré en bourse en 2002, s'organise dans la perspective du marché de l'imagerie moléculaire et multiplie les accords avec des sociétés financières européennes pour distribuer ses produits (cyclotrons, TEP-TDM et TEP) sur le « vieux » continent. CTI est désormais présent en Allemagne, en Espagne, en Italie et dispose d'un stock de pièces détachées à Amsterdam.
          Avec Siemens, CTI a formé une « joint-venture », nommé CPS comme CTI PET Systems, dans laquelle Siemens est présent à 49.9 % et CTI à 50,1% et qui porte uniquement sur la fabrication et la distribution des TEP. Siemens pourrait passer à 80% des actions en 2006.
          Mais CTI reste maître à 100% de la fabrication brevetée du LSO, du réseau de service et de la force de vente, ainsi que des cyclotrons et de son réseau de distribution de produits radiopharmaceutiques (PETnet). CTI est aussi intimement lié à la société Concorde Microsystems, fabricant de microPET, dans laquelle Siemens n'a pas de participation.

          Radiopharmacie
          CTI dispose d'une gamme complète de cyclotrons, baptisée Eclipse et comportant les modèles : ST (entrée de gamme), RD (recherche et développement), HP (production multisite), pour la production des isotopes 18F, 11C, 15O et 13 N.
          A ce jour, la firme annonce avoir vendu plus de 150 cyclotrons depuis 1996.

          Imagerie préclinique

          Avec les produits Concorde Microsystems, CTI dispose d'une gamme de 3 microTEP à cristaux de LSO, destinés à l'industrie pharmaceutique, centres de recherches, universités :
          R4 : résolution 1.85mm – sensibilité 3,4% - environ 400000 $
          P4 : résolution : 1.85mm – sensibilité 2,25 % - environ 700000 $
          Focus : résolution : 1.35 mm – sensibilité 3,4% - environ 900000 $.
          CTI indique détenir 90% du marché des microPET avec une soixantaine de machines vendues, dont 1 installée à Orsay par Siemens Medical solutions France.
          CTI ne propose pas de produits Micro-CT mais travaille avec une compagnie belge.
          La fusion TEP-TDM est un logiciel Mirada.

          TEP-TDM
          Le TEP-TDM de CTI, à cristaux de LSO, s'appelle le Reveal XVI HI-REZ , qui est en fait la même machine que celle de Siemens donc qui dispose d'une acquisition dite picco 3D avec fenêtre de coïncidence à 4,5 nanosecondes. La résolution 3D avec détecteurs LSO Hi-REZ est annoncée supérieure à celle obtenue en 2D. Il peut être couplé à un scanner d'origine Siemens à 2, 6 ou 16 barrettes.

          CTI a racheté la société anglaise Mirada Solutions, spécialisée dans des stations de visualisation et de fusion d'images et propose donc la 5ème version du logiciel : reveal MVS - Fusion 7D qui peut aussi corriger des artefacts de bougé dus à la respiration de façon automatique entre l'image PET et l'image CT. Le logiciel permet aussi la fusion d'image de modalités différentes : TEP, scanner, IRM. Ce logiciel existe également dans les stations de traitement d'images Vitrea de Vital Images.



          DIGIRAD www.digirad.com

          La société californienne, non présente au RSNA 2003, propose toujours le DIGITAL 2020 tc Imager à base de détecteur solide (CsI(Tl)) de dimension 20 x 20 cm. Le champ de vue restreint les applications aux petits organes. Le matériel présenté est de type mobile, avec un siège tournant pour le patient. Digirad a aussi introduit en 2003 la caméra CARDIUS, monotête à capteur plat, upgradable en 2 têtes. Elle se compose de son statif, station portable d'acquisition et traitement et d'une chaise d'imagerie verticale.


          GAMMA MEDICA www.gammamedica.com

          La société californienne Gamma Medica propose deux produits cliniques basé sur un détecteur solide au CZT : un scintimammographe Luma GEM 3200S disposant d'une résolution spatiale de 2.5 mm et une caméra peropératoire GammaCAM/OR dotée d'une résolution de 2 mm, pour rendre visible au chirurgien des foyers tumoraux de petite taille.
          Sa filiale Photon Imaging a également obtenu des crédits du NIH pour développer un SPECT-CT pour animal basé sur un détecteur CZT. Elle propose aussi des systèmes d'imagerie préclinique in-vivo sur animal, notamment le X-Spect : MicroCT associé à une gamma caméra.


          GENERAL ELECTRIC www.gemedicalsystems.com

          La société General Electric renforce son orientation en imagerie moléculaire par l'acquisition de la société Amersham (www.amersham.com) annoncée en octobre 2003 et supposée entrée en vigueur courant 2004, sous réserve de l'approbation par les autorités relatives à la concurrence. L'objectif affiché est de réunir les équipes de recherche des deux sociétés afin d'orienter les développements, voire de spécifier les futures instrumentations, cyclotrons, modules de synthèse ou TEP, en fonction des molécules et applications de demain.
          Par ailleurs General Electric se positionne en fournisseur potentiel de toute la chaîne de l'imagerie moléculaire, avec la production d'isotopes, les équipements d'imagerie préclinique et clinique.
          Plus en aval de cette filière « oncologie », General Electric a choisi Varian comme partenaire pour les traitements de radiothérapie.

          Radiopharmacie
          Ce secteur concerne la production d'isotopes, par cyclotron, et la synthèse de ces isotopes avec une molécule traceur.

          General Electric propose 2 types de cyclotrons, issus du rachat en 2001 de Nuclear Interface Coïncidence. Le Minitrace est un cyclotron dit monosite, permettant la fabrication des isotopes standards à base de fluor, carbone, azote et oxygène. Deux appareils sont installés à Rennes. Le PetTrace est un cyclotron « régional » de plus grande capacité, pouvant fabriquer d'autres isotopes comme l'iode, et déjà installé ou commandé à Sarcelles, Nancy, Nimes, Thoiry (74), Bordeaux. Les modules de synthèse portent l'appellation Tracerlab.

          Imagerie Préclinique : gamme Xplore

          General Electric dispose d'une gamme complète d'instruments d'imagerie préclinique sur petits rongeurs :
          - Micro CT : 2 versions haute et très haute résolution (10 microns). Ce système est utilisé notamment pour l'imagerie osseuse et oncologique ;
          - Micro-TEP : Xplore Vista dont le RSNA 2003 était la première présentation pour GE. Ce produit, fabriqué par la firme espagnole Suinsa Medical Systems (www.suinsa.com) , a été acquis par la Johns Hopkins University.
          - Imageur optique : Xplore Optix : cet imageur optique, plus simple en gestion logistique qu'un micro PET, intéresse les industries pharmaceutiques comme Novartis qui vient d'en acquérir à Bâle.

          TEP-TDM et TEP

          Le nouveau venu dans la gamme des TEP-TDM General Electric se nomme DISCOVERY ST (See and Treat), annoncé fin 2002 et sorti en 2003.
          Ce produit a été conçu à Milwaukee en 2 ans comme l'intégration de la caméra TEP et d'un scanner, et non plus comme la simple juxtaposition mécanique des 2 modalités comme l'ont été les premiers TEP-TDM. Il permet ainsi d'éviter tout jeu mécanique et de garantir la reproductibilité des mesures.

          La machine est donc compacte et plus légère et ne nécessite pas d'armoire électronique supplémentaire, l'ensemble de l'électronique étant regroupée dans un bloc derrière le statif. Le scanner se situe en avant avec un tunnel de diamètre 70 cm et de longueur 100 cm. L'image RX acquise peut ainsi être reconstruite en parallèle avec l'acquisition de l'image par positons. Le Discovery ST est en fait une famille d'appareils puisqu'il peut être proposé avec plusieurs types de scanners : de base scanner 4 barrettes pour la routine et l'oncologie, ou en variante un scanner 8 ou 16 barrettes, celui-ci étant dédié pour les centres cardiologiques. Le choix d'un 4 barrettes comme version de base est justifié par le constructeur vis à vis des applications futures et du mode 4D pour la synchronisation cardiaque et respiratoire. Un plateau de radiothérapie est disponible.

          General Electric a maintenu le choix du BGO comme matériau de détection : ce choix industriel est justifié par la recherche de sensibilité et par le fait que l'électronique située après le cristal est optimisée, avec des PM à 4 photodiodes sur une large surface, limitant les effets de bord : on obtient ainsi des spécifications NEC et NEMA intéressantes.
          L'appareil permet l'imagerie 3D de base, et en option, l'imagerie 2 D. Ce mode, malgré sa moindre sensibilité, peut être intéressant pour des patients corpulents ou pour des applications futures. Par exemple, certains isotopes comme l'iode 124 présente la particularité d'émettre des photons gamma en plus des 2 photons émis à 180°. L'utilisation de septa rétractables pourrait alors être intéressante.
          Viendra prochainement l'imagerie 4D destinée à synchroniser l'acquisition de l'image sur certaines étapes du cycle respiratoire afin d'éviter que la localisation d'une lésion obtenue sur l'image ne soit floue. Le volume ainsi corrigé de tumeurs pourrait diminuer jusqu'à 34 % ainsi que l'hyperfixation maximale… Le mode 4 D utilisera un capteur thoracique. Varian est associé à ce développement pour utiliser cette information de mouvement lors de la radiothérapie.

          La station de travail peut être la station Xeleris ou la station multimodalités Advantage Windows.
          En work in progress, était présenté la possibilité de transférer les images sur un portable ou un book note afin de faciliter les discussions en colloque multidisciplinaire.

          Commercialisé en janvier 2003 pour la première fois à Houston, General Electric annonce la 85ème installation de son TEP-TDM de 2ème génération (Discovery ST) pour la fin de l'année 2003. En France, ce produit a été vendu et/ou installé à Angers, Marseille, Toulouse et Clermond-Ferrand. Aux USA, ce produit connaît également un gros succès. Notamment les grands centres oncologiques d'Andover et de Boston sont dotés. Une référence importante en Europe est Milan.
          L'usine de Milwaukee a une capacité de production de 200 machines /an.

          Par ailleurs, la gamme General Electric comporte toujours le Discovery LS , TEP-TDM de première génération, disponible avec des scanners 4, 8 ou 16 barrettes.
          Pour certains marchés, General Electric diffuse également le TEP sans scanner associé, nommé Nxi. Aucun projet n'est attendu en France sur ce marché.

          Gamma-Caméra

          Après le rachat d'Elscint en 1998 et de SMV en 2000, General Electric a lancé en 2003 le premier produit synthétisant le savoir faire des 2 constructeurs : Infinia qui peut s'adjoindre le mode Hawkeye. Hawkeye désigne le concept du scanner intégré à une gamma caméra qui apporte la correction d'atténuation pour basse, moyenne (iode, gallium) et haute énergie, mais aussi la localisation et facilite la fusion ultérieure entre l'image SPECT et d'autres types d'images, car on dispose alors des repères anatomiques. Le scanner utilisé est un monocoupe de 1 à 3 cm en rotation continue. L'option Hawkeye est plus coûteuse à l'achat, plus value d'environ 150000€ et en exploitation, car le tube RX, même s'il est moins sollicité qu'en radiologie conventionnelle, a, comme tout tube RX, une durée de vie aléatoire.

          Ce concept n'a pas d'intérêt pour des champs simples comme la thyroïde ou de l'imagerie planaire. Il est donc surtout destiné aux sites avec plusieurs machines permettent de dédier le SPECT-TDM à certains examens. GE estime que 20 à 30 % du marché des gamma-caméras pourrait disposer de ce concept.

          Par ailleurs, le statif permet de nouvelles incidences, par exemple avec le détecteur tourné vers l'extérieur, sur patient assis, debout, en lit, car la table d'examen est escamotable. Le changement des collimateurs est semi-manuel.

          La gamme Infinia, fabriquée à Haïfa, se décline en 3 versions :
          - Infinia General purpose, sans scanner : référence à Caen
          - Infinia Hawkeye VC : avec un nouveau détecteur Elite à cristal épais 1'' pixelisé (résolution équivalente à 5/8 '') et 95 photomultiplicateurs. Cette machine est présentée comme un complément intéressant pour les sites qui ont déjà un TEP-TDM afin de le seconder en secours ou pour des indications plus simples comme le suivi de chimiothérapie. Cette machine pourrait aussi permettre des études mixtes comme MIBI et FDG en cardiologie. Enfin, elle est adaptée aux moyennes énergies (comme In111) et hautes énergies (comme I131).

          Depuis son introduction en 2002, les sites suivants sont ou seront équipés d'une caméra Infinia : Rouen (Clinique de l'Europe), Bruxelles, Nancy (Institut Callot), Saint-Cloud (Clinique du Val d'Or), et d'une Millenium VG Hawkeye : Cochin, Bichat, CRLCC St Cloud (x 2), CRLCC Rennes, CRLCC Nantes, Albi, Montpellier, CRLCC Nice…

          Par ailleurs, existent toujours au catalogue les caméras :
          - Millenium Myosight : Gamma-caméra cardiologique bitêtes à angulation variable présentée au congrès de la Société Américaine de Cardiologie Nucléaire en 2003 avec console Xeleris. En WiP, le package logiciel Ignite automatise les examens.
          - XLI toujours fabriquée à Buc (réf : Albi), Millenium MG, Millenium MPR simple tête : il existe toujours un marché pour les monotêtes afin d'éviter d'utiliser une gamma caméra 2 têtes pour des incidences simples : Thyroïde, reprise, examen statique…
          Il n'existe ni produit ni projet chez General Electric pour une gamma-caméra 3 têtes.
          La station de travail Xeleris synthétise elle aussi les fonctions des logiciels Vision (ex SMV) comme le soft cardio, et ceux de l'Integra (ex-Elscint).
            HITACHI www.hitachimed.com

            La société Hitachi distribue, sous le nom de SCEPTRE, le tomographe à émission de positions de CPS, avec qui Hitachi a passé des accords de distribution : on retrouve donc le même produit que chez CTI ou Siemens, basé sur des cristaux LSO. La station de travail AVIA est équipée du logiciel Fusion 7 D de Mirada mais aussi d'autres logiciels comme ceux de Medisys. Cette distribution ne porte que sur les Etats-Unis où Hitachi dispose d'une douzaine de systèmes. L'accord ne porte pas sur les TEP-TDM.


            IBA www.iba-worldwide.com

            Cette société belge est spécialisée notamment dans la production de cylotrons, gamme Cyclone, et de radioisotopes ainsi que dans leur distribution.

            PHILIPS www.medical.philips.com

            Comme ses compétiteurs, Philips s'inscrit résolument dans la mouvance de l'imagerie moléculaire, en développant une stratégie de collaboration, plutôt que d'acquisition, afin de couvrir les applications les plus prometteuses, en cardiologie où Philips se sent leader, en neurologie et en oncologie.

            Par exemple, sur la filière oncologique, Philips collabore régulièrement avec IBA en matière de cyclotrons ainsi qu'avec des sociétés spécialisées en radiopharmacie comme Cell>Point (www.cellpointweb.com), Theseus, Kereos... Philips propose dorénavant des produits d'imagerie préclinique et clinique, et couvre également la partie radiothérapie avec son scanner de simulation, sa planification d'origine Adac Pinnacle et sa collaboration avec Elekta pour les accélérateurs de particules.

            Imagerie Préclinique

            Philips présente 2 produits de série destinés à l'imagerie des petits rongeurs :
            - un microTEP, baptisé MOSAIC, développé avec l'université de Pennsylvanie et introduit cette année à la Society of Nuclear Medicine. Cet appareil dispose de correction d'atténuation par sources césium et permet d'arriver à une résolution de 2 mm. Son prix est de l'ordre de 700000 € HT. Il est destiné principalement aux centres de recherche interne ou externe aux Hôpitaux et équipera prochainement l'hôpital Tenon à Paris.
            - Un microCT : le microCAT II est fabriqué par Imtek inc. Avec qui Philips a passé un accord. Ce système est autoblindé et est équipé du même support animal que le Mosaic. Son prix est annoncé autour de 300000 € HT.
            -
            Les images de ces 2 systèmes, déjà disponibles, peuvent être fusionnées.

            TEP et TEP-TDM

            Philips présente son TEP-TDM Gemini qui se caractérise par son architecture ouverte, constituée d'un premier statif de tunnel de 70 cm de diamètre abritant un scanner de la gamme Brilliance 2 barrettes Dual EXP ou 16 Power haut de gamme (il n'est pas prévu de 4 barrettes) et un deuxième statif de tunnel de 63 cm de diamètre, abritant la caméra TEP ALLEGRO GSO. L'examen est possible en scanner et en TEP sur une longueur de 195 cm avec une flèche maximale de la table support patient de 2 mm, donnée pour des patients allant jusqu'à 204 kg, grâce à un renfort entre les 2 statifs. Il peut aussi se faire indépendamment sur une seule des 2 modalités.

            Les détecteurs du TEP sont constitués de 17864 cristaux GSO de 4 cm x 6 cm x 20 mm, fournis par Hitachi, pixelisés et reliés à des photomultiplicateurs Hamamatsu. Ils sont assemblés avec le statif par Philips à Cleveland. La résolution spatiale annoncée est de 4.8 mm. Il devrait permettre de travailler en 3 D même avec les futurs isotopes impurs, qui émettent également des rayons gamma parasites de basse énergie, car le seuil d'énergie est élevé.

            Les données du scanner sont aussitôt reconstruites et disponibles pour l'acquisition TEP. Elles permettent la correction d'atténuation que Philips propose également par sources externes de césium 137 qui présentent un intérêt si le scanner est indisponible ou si des prothèses dentaires ou autres implants métalliques créent des artefacts sur l'image scanner : ceci peut donc être utile notamment pour les cancers tête et cou.

            Le temps d'examen moyen est de 20 à 30 minutes, typiquement par 10 pas de 2 à 3 minutes. A chaque pas, le champ de vue est de 18 cm et l'avancement est de 9 cm entre chaque pas : on obtient ainsi un recouvrement qui évite un profil d'acquisition en dents de scie.

            La reconstruction de l'image utilise les algorithmes classiques tels qu'OSEM 4 avec lequel l'image est disponible 2 minutes après la fin de l'examen. Grâce à la puissance informatique, est également disponible un algorithme itératif plus lent (image disponible en environ 30 minutes), nommé 3D qui travaille sur des fonctions sphériques et non pas sur des voxels : ainsi chaque valeur est pondérée par son environnement : ceci est en particulier intéressant pour discriminer des lésions proches de la vessie.

            Le logiciel Syntegra facilite la fusion d'image TEP, scanner ou IRM et est également disponible sur le système de planification Pinnacle3.

            En work in progress, Philips travaille sur la synchronisation respiratoire qui nécessitera un scanner 16 barrettes et se fera par un algorithme dédié de recalage élastique mettant en oeuvre une simulation sur fantôme dynamique de modélisation du mouvement respiratoire du patient et non pas avec un capteur afin de ne pas rallonger le temps d'examen en compliquant l'installation du patient.

            Philips dispose de références à Reims, Tours, Poitiers, Lyon et 6 à Paris (AP-HP).
            Sont toujours au catalogue les 2 produits suivants : TEP Allegro avec sources de césium et C-PET, caméra à positons utilisant des cristaux de NaI épais.

            Gamma-caméra

            La gamme Philips repose sur 2 produits phares, d'origine Adac :
            - caméra Forte à 2 têtes, dotée d'articulations permettant des examens en position debout, assisse, couchée en lit…
            - caméra SKYLight à l'architecture originale, composée de détecteurs articulés sur 2 suspensions télescopiques sur portique à 4 piliers. La plus value de cette caméra est d'environ 25% par rapport à une caméra 2 têtes polyvalente.
            L'informatique est basée sur le nouvel environnement d'acquisition Jet Stream qui est constitué du poste opérateur et d'un écran tactile pour le positionnement du patient. Il est doté d'une intelligence de pilotage qui affine les réglages à disposition au fur et à mesure de l'installation du patient. Une télécommande sans fil est aussi proposée.

            Ces 2 caméras bénéficient également du mode Concurrent Imaging permettant de sélectionner différents paramètres d'acquisition, par multifenêtrage différent sur les 2 détecteurs ou sur le même, afin de réaliser jusqu'à 15 sets d'image différentes simultanément. On peut ainsi réaliser simultanément des acquisitions multiisotopiques, par exemple des examens de ventilation/perfusion du poumon par Technétium et Krypton. Il est aussi possible d'acquérir sur plusieurs fenêtres de gating en même temps pour réaliser simultanément un examen cardiologique classique et de perfusion. A l'extrême, sur la SKYLight, le mode Concurrent Imaging permet d'examiner 2 patients simultanément, un par détecteur, par exemple pour des champs simples comme la thyroïde : c'est l'option gratuite « DualPlanar » qui intéresse certains sites américains soucieux de rentabiliser la machine.

            L'environnement informatique est basé sur Vequion. Les stations de traitement sont, au choix, Pegasys ou Odyssey. Est annoncé un nouveau logiciel de reconstruction itératif, Astonish, basé sur un algorithme tridimensionnel OSEM, sur la modélisation des facteurs de dégradation de la résolution en profondeur et sur des post-filtres, qui améliorent la précision des images, notamment pour les tomographies osseuses et cérébrales.

            L'outil de visualisation des images est baptisé PDT Ensphere : il s'agit d'un poste de visualisation médecin (PDT = Physician Desk Top) disposant d'outils de manipulation d'images mais pas de reconstruction ni de traitement. Par exemple, il permet la superposition des images mais pas la fusion. Il génère aussi des rapports médicaux.
            La gamme d'origine Marconi, Axis et Irix à 3 têtes, existe encore mais n'est pas présentée au RSNA car le marché américain était surtout basé sur Adac.

            Rien ne semble devoir être relancé par Philips sur les caméras à détection de coïncidence.

            Philips n'exclut pas d'avoir à court terme une machine combinée avec un scanner qui sera important pour certaines molécules spécifiques de l'imagerie moléculaire : par exemple le 99m Tc-EC-DG, traceur SPECT de l'hyperactivité cellulaire tumorale mis au point par Cell>Point… La vision Philips serait alors d'associer un scanner performant car il serait nécessaire d'avoir une bonne résolution pour la localisation des lésions.


            POSITRON www.positron.com

            Cette société texane est principalement spécialisée dans la tépographie cardiaque basée sur son TEP mPower aux cristaux de BGO brevetés, utilisés en 2D.


            SIEMENS www.siemensmedical.com

            Siemens Medical Solutions France a annoncé une réorganisation destinée à mieux appréhender les besoins oncologiques en regroupant ses divisions Médecine Nucléaire et Radiothérapie. La France est l'un des premiers pays pilotes à se structurer ainsi.

            La couverture de l'imagerie préclinique se fait par voie de collaborations avec des sociétés spécialisées ou des universités, avec CTI pour les cyclotrons, Gamma Medica pour les microCT (Référence : UCLA) et le produit m.cam, SPECT pour petits rongeurs (référence : Harvard). Siemens a aussi pris des parts dans la société d'imagerie moléculaire VisEn Medical qui a des programmes de développement sur l'imagerie moléculaire du cancer, de l'athérosclérose et des rhumatismes.

            TEP-TDM

            Siemens dispose de la gamme Biograph, à tunnel de diamètre 70 cm, qui peut recevoir un scanner 2, 6 ou 16 barrettes, couplé à une caméra TEP disposant de cristaux LSO avec des blocs de 8 x 8 (soit 64 cristaux), ou alors des nouveaux cristaux LSO, HiRez. Ce détecteur Hi-Rez, présenté cette année, est redécoupé en blocs de 13 x 13 éléments (soit 169 cristaux). Au total, la couronne détectrice est ainsi constituée de 24366 cristaux. Les photomultiplicateurs sont inchangés mais la chaîne électronique de détection a été améliorée et porte le nom de Pico3D, qui intègre des nouveaux composants ASIC et permet des taux de comptage plus élevés (gain de 70%). La base installée peut être upgradée avec cette nouvelle électronique. Cette amélioration de la chaîne de détection profite à la résolution spatiale qui passe à 4,6 mm, soit un gain en résolution volumétrique de l'ordre de 250 %, ce qui améliore la détectabilité des lésions. Un site de référence existe à l'Université du Tennessee. A titre expérimental, des images ont pu être obtenues en 45 secondes d'acquisition.

            A noter que les cristaux LSO Siemens sont fabriqués par CTI. Le TEP-TDM est lui d'origine CPS, « joint-venture » créée entre Siemens et CTI pour la distribution des TEP.

            La partie scanner se constitue de l'Emotion Duo à 2 barrettes ou de l'Emotion 6 ou du scanner 16 barrettes pour l'oncologie, ce dernier étant à vocation cardiologique.
            Ces scanners disposent des mêmes détecteurs UFC ( ultra-fast ceramics) que les scanners radiodiagnostiques, sans compromis sur la qualité d'image ou sur la dose.
            Le nouveau détecteur TEP HiREz peut être proposé avec l'Emotion 6 ou le Sensation 16.

            L'informatique est basée sur 2 stations intégrées et multimodales qui fonctionnent en base de donnée partagée. Le nouveau concept e.soft@leonardo permet l'intégration sur une seule et même console de plus de 50 applications ( TEP, SPECT, CT, IRM , US, Angiographie, cardiologie, planning radiothérapie...). Toutes ces consoles sont multimodales et permettent la fusion d'image entre toutes ces modalités.
            Un support patient plat peut être fourni pour les applications de radiothérapie.
            La synchronisation cardiaque et respiratoire fait l'objet de développements à Cleveland, basés sur une mesure physique du mouvement thoracique, équivalent au mode liste.

            La gamme « PET-only » existe toujours, notamment pour le marché américain, et se compose des produits Accel (LSO), HR+ (BGO), Exact 47 (BGO).

            Gamma-caméra
            La gamme Siemens comporte la caméra E-cam, déjà connue, avec ses différentes déclinaisons : 1 tête, 2 têtes (180° fixe, 90° fixe ou angulation variable) dont 1 modèle à cristaux épais pour la détection en coïncidence ainsi que la nouvelle caméra cardiologique C-cam, présentée en 2003 au congrès de la Society of Nuclear Medicine. Le patient repose sur un fauteuil qui optimise la position du cœur en face des 2 têtes petit champ. Elle permet les examens de viabilité myocardique et de perfusion. Cette caméra, facile à implanter, n'est pas annoncée sur le marché européen.

            L'informatique est basée sur l'environnement Syngo.
            Concernant les développements en cours, Siemens indique évaluer le potentiel intérêt d'une machine SPECT-scanner. Aucun développement n'est annoncé sur les caméras 3 têtes.


            TOSHIBA www.toshiba.com

            Toshiba a arrêté la distribution des gamma-caméras T-Cam en Europe. Ces produits sont identiques à ceux de la famille de caméras Siemens E-Cam, hormis l'informatique.

            Toshiba a également passé un accord de distribution avec les TEP au LSO de CPS pour le marché japonais.


            Conclusion

            Longtemps annoncée sur le déclin, du fait de la concurrence des autres modalités comme l'échographie ou l'IRM, la Médecine Nucléaire a non seulement conservé son marché initial lié aux gamma-caméras mais s'est en plus adjoint le marché florissant de la tépographie. Cette expansion, avec les perspectives de l'imagerie moléculaire et de ses nouveaux marqueurs, lui prédit encore un bel avenir.